在制藥領(lǐng)域，溫度波動帶來的影響不容小覷。從患者的安全到企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，溫度一旦超出藥品標(biāo)簽規(guī)定的范圍，就可能使患者面臨藥物療效降低的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)讓制藥公司及其供應(yīng)鏈承受巨額損失。世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)令人觸目驚心，僅疫苗在運(yùn)輸和儲存過程中，由于溫度控制問題，每年就有價(jià)值 340 億美元的疫苗被浪費(fèi)。

在數(shù)據(jù)收集技術(shù)日益成熟的當(dāng)下，平均動力學(xué)溫度（MKT）成為了不少企業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)，大家都在思考，它能否成為挽救產(chǎn)品、節(jié)省巨額浪費(fèi)的“救星"呢？

ELPRO 公司的Micalyn Harris與咨詢集團(tuán) GDP101 的制藥專家Patrick Girten深入探討了這個(gè)問題，得到的答案卻有些令人沮喪：MKT 很少能發(fā)揮這樣的作用，并且僅能作為最后的無奈之舉。

一、MKT 究竟是什么？—— 制藥溫度評估的關(guān)鍵指標(biāo)解析

在美國，《美國藥典》1079.2 指南是研究 MKT 的重要參考，它主要針對藥品儲存和運(yùn)輸過程中溫度波動評估時(shí)的 MKT 進(jìn)行了說明。需要明確的是，這只是一個(gè)指南，并非具有強(qiáng)制約束力的法規(guī)，目前也沒有新的法規(guī)為制造商和物流公司提供更為嚴(yán)格的操作規(guī)范。

MKT 并非簡單的平均值，而是一種加權(quán)平均值。1079.2 指南中提到，MKT 通過對產(chǎn)品化學(xué)降解的動力學(xué)進(jìn)行假設(shè)，整合了時(shí)間 - 溫度歷程。它考慮到了一個(gè)關(guān)鍵因素：略微升高溫度下的長時(shí)間波動，可能與高溫下的短時(shí)間波動對產(chǎn)品的影響相同，甚至更大。打個(gè)比方，如果一款藥品在略高于規(guī)定溫度的環(huán)境下存放了較長時(shí)間，其受到的影響可能比在高溫環(huán)境下短時(shí)間存放還要嚴(yán)重。

最終，MKT 會基于整體的時(shí)間和溫度數(shù)據(jù)計(jì)算出一個(gè)溫度值，以此來綜合評估產(chǎn)品在不同溫度環(huán)境下的穩(wěn)定性。

二、MKT 的全球認(rèn)可度如何？—— 跨區(qū)域應(yīng)用的差異與挑戰(zhàn)

MKT 在全球范圍內(nèi)并沒有得到統(tǒng)一認(rèn)可。不同地區(qū)、國家以及制造商對 MKT 的解釋和應(yīng)用存在很大差異。企業(yè)在向各地供應(yīng)產(chǎn)品時(shí)，必須格外小心。

1. 加拿大衛(wèi)生部的應(yīng)用限制

加拿大衛(wèi)生部（GUI-0069）明確指出，在一些情況下使用 MKT 并不合適。像液體或混懸液可能發(fā)生相變、產(chǎn)品需要冷藏或冷凍、屬于生物制品，以及有數(shù)據(jù)表明溫度波動會影響產(chǎn)品質(zhì)量等情況，都不適合用 MKT 來評估。

2. 巴西衛(wèi)生監(jiān)督局的規(guī)定

巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（Anvisa）2017 年的指南也對 MKT 的適用范圍進(jìn)行了限制：它僅適用于那些科學(xué)數(shù)據(jù)表明在 25°C 至 30°C 之間允許溫度波動，且儲存溫度為室溫（15°C 至 30°C ）的產(chǎn)品，而對于需要低溫儲存（如 2°C 至 8°C）的產(chǎn)品并不適用。

3. 美國的寬松標(biāo)準(zhǔn)

相比之下，美國依據(jù)《美國藥典》1079.2 給出的指南雖然解釋最為詳細(xì)，但使用標(biāo)準(zhǔn)卻是最為寬松的。

三、MKT 在實(shí)際應(yīng)用中的情況 —— 制藥場景下的實(shí)操指南與注意事項(xiàng)

既然每次溫度波動都需要制造商評估，那為什么還要計(jì)算 MKT 呢？其實(shí)，MKT 在評估溫度波動時(shí)還是有其價(jià)值的。依據(jù)美國藥典（USP），有以下這些美國國內(nèi)最佳實(shí)踐建議：

（一）控制室溫（CRT）和控制冷溫（CCT）應(yīng)用 —— 不同溫度場景下的 MKT 計(jì)算策略

1. CRT 場景

從溫度波動峰值開始回溯 30 天，并計(jì)算整個(gè)波動期間的 MKT。這是因?yàn)楫a(chǎn)品通常不會在同一環(huán)境中存放過長時(shí)間，使用 30 天的數(shù)據(jù)更符合實(shí)際情況。

2. CCT 場景

從溫度波動峰值開始（包括該時(shí)刻）往后計(jì)算 24 小時(shí)的 MKT。

如果在儲存環(huán)境中使用 52 周的數(shù)據(jù)，就會犯常見錯(cuò)誤。因?yàn)楫a(chǎn)品不會在同一地點(diǎn)存放這么久，所以不建議使用。另外，任何經(jīng)歷反復(fù)溫度波動的系統(tǒng)，無論是儲存系統(tǒng)還是運(yùn)輸途中的系統(tǒng)，都被視為失控狀態(tài)。這種情況下，MKT 不能用于為溫度波動辯解，必須實(shí)施全系統(tǒng)的糾正和預(yù)防措施（CAPA）。

（二）法規(guī)更新與風(fēng)險(xiǎn)評估 —— MKT 應(yīng)用的新趨勢與挑戰(zhàn)

美國藥典預(yù)發(fā)布了修訂 1079.2 指南的說明，其中針對氣候 IVb 區(qū)國家（儲存條件為 15°C 至 30°C）的溫度波動限制進(jìn)行了調(diào)整。在《激勵文章》中強(qiáng)調(diào)，參與成品儲存和運(yùn)輸?shù)母鞣蕉家钊肓私怙L(fēng)險(xiǎn)，并制定相應(yīng)的緩解策略。風(fēng)險(xiǎn)評估，包括航線分析，都應(yīng)該開展并傳達(dá)給下游供應(yīng)鏈合作伙伴。但由于資源限制，這些風(fēng)險(xiǎn)評估并不總是能順利進(jìn)行，這也給 MKT 的應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。

一般來說，與制造商咨詢是評估溫度波動的優(yōu)先考慮方法，但受數(shù)據(jù)可獲取性和制造商響應(yīng)程度的影響較大。當(dāng)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)未知或制造商沒有回應(yīng)時(shí)，MKT 可以成為供應(yīng)鏈合作伙伴評估溫度波動的一個(gè)有用工具。

四、MKT 與制造商規(guī)范誰更重要？—— 決策天平上的關(guān)鍵考量

Patrick Girten強(qiáng)調(diào)，MKT 是一種特殊情況，是否使用 MKT 需要由制造商來明確。制造商的規(guī)范始終占據(jù)主導(dǎo)地位。因?yàn)榧词巩a(chǎn)品經(jīng)歷了可能導(dǎo)致降解或失效的溫度波動，MKT 仍有可能判定該產(chǎn)品可接受。美國藥典也規(guī)定，每次溫度波動都要評估，是否接受 MKT 的評估結(jié)果由制造商決定。

五、總結(jié)與思考 —— 展望 MKT 在制藥行業(yè)的未來走向

溫度波動對藥品的影響直接關(guān)系到藥物療效和患者安全，同時(shí)帶來的經(jīng)濟(jì)損失也最終由消費(fèi)者承擔(dān)。回到最初的問題，MKT 能否挽救產(chǎn)品并節(jié)省巨額浪費(fèi)呢？這主要取決于所在地區(qū)的指南以及制造商的響應(yīng)程度。

Patrick Girten提出了一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的思考方向：當(dāng)我們使用 MKT 評估一款藥物時(shí)，不妨問問自己，是否愿意把基于某些假設(shè)和理論公式評估為可接受的藥物，給自己的親人使用。這也提醒我們，在應(yīng)用 MKT 時(shí)，必須謹(jǐn)慎權(quán)衡，確保優(yōu)先考慮患者的利益。