簡介

在考慮冷凍干燥的制藥應(yīng)用時，最關(guān)心的是能否生產(chǎn)出具有所需關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性產(chǎn)品。為了做到這一點，必須確保工藝的一致性。一種常見的和預(yù)期的方法是對冷凍干燥工藝進(jìn)行工藝驗證(PQ)。在進(jìn)行產(chǎn)品特定PQ之前，凍干機(jī)的性能應(yīng)在工廠進(jìn)行驗證，在現(xiàn)場安裝后作為調(diào)試的一部分，然后再次進(jìn)行操作驗證 (OQ)。研究應(yīng)確保關(guān)鍵工藝參數(shù)在規(guī)定的允許范圍內(nèi)正常運(yùn)行。除了測試凍干機(jī)的獨立和可控變量，包括擱板入口溫度、腔室壓力和時間外，還可以評估直接影響產(chǎn)品均勻性的某些因變量。其中一項重要的測量是擱板溫度均勻性，有時稱為擱板溫度分布驗證。

產(chǎn)品溫度是確認(rèn)凍干工藝的標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)合產(chǎn)品溫度了解擱板溫度也有很多好處的。擱板溫度控制是一個主要的工藝參數(shù)和對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的關(guān)鍵系統(tǒng)功能。確保凍干機(jī)擱板上的溫度分布均勻，確保所有產(chǎn)品的干燥速率一致。因此，調(diào)整樣品的熱輸入以確保整個循環(huán)過程中的安全和*佳工藝溫度至關(guān)重要。

挑戰(zhàn)

在凍干機(jī)運(yùn)行期間測量表面溫度是一項挑戰(zhàn)，溫度測量設(shè)備可以分為兩類：直接測量和間接測量。直接測量是將溫度傳感器（通常是熱電偶）直接固定到擱板表面的裝置。通常使用膠帶和膠水將熱電偶的端部固定在擱板上。然而，這會導(dǎo)致擱板表面發(fā)粘，并且之后的清潔費(fèi)時費(fèi)力。間接測量是將溫度傳感器嵌入擱板表面的導(dǎo)熱材料中的裝置如等溫塊，因此它必須是非導(dǎo)電的、非自熱的并且能夠維持高真空至環(huán)境壓力以及-60 ℃ 至 +60℃的工藝條件。凍干機(jī)中擱板之間的有限空間會使等溫塊難以放置在正確的位置，這對于自制笨重的解決方案來說是一個挑戰(zhàn)。

 另外，因為高真空導(dǎo)致熱阻，大部分能量是通過輻射傳遞的，這使得傳統(tǒng)的接觸傳感器的使用成為問題，除非它們是為這個目的設(shè)計的。測量溫度的精度也是一個挑戰(zhàn)，測量的是真實的擱板溫度，還是相對（和可重現(xiàn)）的溫度，如果擱板的溫度分布驗證依賴于相對溫度，則可能導(dǎo)致更長的工藝時間或批次損失。

測量方法

市場需要一種易于操作的等溫塊，以消除自制的解決方案。虹科TrackSense LyoPro是初創(chuàng)的可以同時驗證擱板和西林瓶內(nèi)產(chǎn)品溫度的凍干專用無線溫度驗證系統(tǒng)，且對制品溫度不會帶來額外的影響，匹配所有規(guī)格的西林瓶，特別適合自動加料凍干機(jī)的溫度驗證，測量的溫度可以實時傳輸，隨時了解整個凍干過程。所有LyoPro系統(tǒng)包括無線LyoPro數(shù)據(jù)記錄儀，10孔讀數(shù)臺和一個接入點用于實時數(shù)據(jù)傳輸。LyoPro凍干專用無線溫度驗證系統(tǒng)設(shè)計用于自動化。添加LyoPro是在西林瓶加工、清洗、除熱原、灌裝并最終加載至冷凍干燥裝置后的最后一步。搭配虹科Ellab LyoPuck等溫塊，專為測量擱板溫度而設(shè)計。只需將LyoPro數(shù)據(jù)記錄儀連接到等溫塊上，再將將熱電偶傳感器插入設(shè)備的底部，確保測量端部緊貼相關(guān)擱板。

• 超薄可更換熱電偶傳感器

• 實時在線溫度數(shù)據(jù)顯示和存儲

• 易于重復(fù)，以實現(xiàn)一致和準(zhǔn)確的測量

• 消除了笨重的和自制的替代品

• 在環(huán)境條件下以及在真空環(huán)境下都能提供出色的性能

• 等溫塊由PEEK材料和316L不銹鋼制成

基于ISO 13408-3和虹科Ellab的建議

·每個擱板應(yīng)該有5個測量點，每個角落一個，中間一個

·測量需在所有擱板上進(jìn)行，以便測量實際情況，全面評估整個負(fù)載的安全裕度

·擱板間的最大變化: +/- 0.5°C (或根據(jù)制造商的規(guī)范)

·擱板內(nèi)的最大變化 : +/-2°C（或根據(jù)制造商的規(guī)范）

·測量應(yīng)在滿載和空載的擱板上進(jìn)行，因為這兩種情況都能提供擱板配置在有負(fù)載和無負(fù)載情況下如何執(zhí)行的重要信息

·擱板/產(chǎn)品溫度應(yīng)以盡可能高的精度測量。這對促進(jìn)產(chǎn)品達(dá)到*佳溫度以實現(xiàn)快速升華至關(guān)重要，同時也能確保批次的安全性

·測量時，在冷卻階段的溫度期間，腔室應(yīng)處于環(huán)境壓力下，而在加熱階段的溫度期間，應(yīng)處于真空狀態(tài)。這是為了準(zhǔn)確反映凍干機(jī)在實際使用中的情況

正確完成擱板溫度分布驗證——示例

對于一家將西林瓶中的產(chǎn)品凍干的制藥公司：

• 有10個擱板的凍干機(jī)

• 陷縮溫度為 -15°C

• 二次干燥期間允許的最高擱板溫度為 +35°C

擱板分布驗證步驟如下所示：

• 50個記錄儀（10 x 5）測量所有4個角落和所有10個擱板中心的擱板溫度在+25°C（環(huán)境）、0°C和-20°C

溫度，在大氣壓（環(huán)境）壓力下

•50個記錄儀（10 x 5）測量所有4個角落和所有10個擱板中心的擱板溫度在-20°C、0°C、+20°C和+40°C溫度，在真空環(huán)境下

•將計算每種溫度（總共7項研究）下每個擱板（內(nèi)部）和擱板（之間）的溫度變化（梯度曲線），并將數(shù)據(jù)與制造商規(guī)范進(jìn)行比較，以確定合格或不合格